托福阅读背景知识:P53
2021-12-02点击量:206
Whatisp53?Aftertheidentificationofthep53proteinandthesubsequentcloningofp53genesfromseveralspecies,earlyobservationssuggestedthatp53mayfunctionasanontogeny,becauseoverexpressionofp53appearedtocausemonogenictransformationofcells.Inthelate1980s,however,severalcriticaldiscoveriesdefinedthenormalfunctionofp53tobeanti-monogenic.Wild-typep53genes,whenintroducedintocells,werefoundtobegrowthsuppressive.ThescreeningofDNAfromcoloncancerpatientsrevealedthatp53mutationsoccurwithunusuallyhighfrequencyintumortissue,anobservationthatwasextendedtomostoftheothermajorformsofhumancancer.Indeed,membersofLi-Freemencancer-pronefamilieswereshowntocarrygerm-linep53mutations.Theimportanceoftheseobservationswasunderscoredbythefindingthatmicethatarehomozygousnullforp53,althoughdevelopmentallycompetent,arehighlypredisposedtotumors.Thefunctionalcharacterofthep53proteinwasdeterminedbyexperimentsshowingthatp53containsastrongtranscriptionalactivationdomainwithinitsaminoterminusandthatitisatetramer,sequence-specificDNA-bidingproteinwithadefinedcognatebindingsitecontainingtwocopiesofthe10-mer(5'-RRRCA/TT/AGYYY-3').Althoughthep53proteinactsasatranscriptionalactivatorofgenescontainingp53-bindingsites,itisalsocapableofstronglyinhibitingtranscriptionfrommanygeneslackingp53-bindingsites.SeveralmonogenicDNAvirusesexpressviralgeneproductsthatassociatewithandinhibitthetrans-activationfunctionofp53,notablySV40largeTantigen,theadenovirusE1B55-kDprotein,andtheE6proteinofmonogenicformsofhumanpapillomavirus(HPVE6).Incells,p53canassociatewitha90-kDprotein,identifiedastheproductofthemdm-2ontogeny,whichisamplifiedinsometypesoftumors.Whenboundtomdm-2,p53cannolongerfunctionasanactivatoroftranscription.P53playsmultiplerolesincells.Expressionofhighlevelsofwild-type(butnotmutant)p53hastwooutcomes:cellcyclearrestorapoptosis.TheobservationthatDNA-damagingagentsinducelevelsofp53incellsledtothedefinitionofp53asacheckpointfactor,akin,perhaps,totheproductofthefad9geneinyeast.Whiledispensableforviability,inresponsetogeotaxisstress,p53actsasan"emergencybrake"inducingeitherarrestorapoptosis,protectingthegenomefromaccumulatingexcessmutations.Consistentwiththisnotion,cellslackingp53wereshowntobegeneticallyunstableandthusmorepronetotumors.p53是存在人体细胞内的一种抗癌白质,它有抑制细胞生长及维持遗传物质完整性的功能。事实上,半数以上的癌症细胞内都有p53的突变,可见其在细胞生长控制上扮演了重要的角色。在正常状况下,p53的半衰期约只有30分钟,相当不稳定;然而当细胞经紫外线,离子化射线(如X光,伽傌照射),或当细胞缺氧、缺养时,p53被活化,同时它的稳定性提高,造成细胞内的p53大量增加,除了上述刺激外,化学治疗上常用的药物也有同效。这种p53的活化与增加常导致两种可能的结果:一是细胞长停止在G1或G2期;另一是细胞采自杀行为(apoptosis)而死亡。细胞由此得以修补损坏(前者),或过度受损的细胞得以从人体除去(后者)。这种依赖p53的"自卫措施"在一些细胞中常因p53的突变而失去功能,使得这些有"缺陷"的细胞能继续不受控制的生长分裂,导致突变的累积和癌症的生长。虽然环境因子影响p53活性及稳定性的事实已知已久,其间的分子机转仍不清楚。蛋白质的磷酸化(phosphorylation)一向被认为在讯息传递上扮演重要的角色。事实上,经由我们及其他实验室的研究发现,p53在经过紫外线,伽傌射线照射后,其N端的数个胺基酸(第15,20,33,37)有磷酸化的现象。这种磷酸化发生极为快速,几乎是在照射后数分钟内即已产生,而持续多久则视胺基酸位置、刺激型态,及细胞种类而异。至于这些磷酸化与p53的反应之关联性则仍有待证明。最近我们发现有两个在细胞分裂(Cellcycle)的检查点(checkpoint)上扮演着重要调控功能的磷酸化酵素(kinas)hCHK1,CHK2可以有效的磷酸化p53。有趣的是,磷酸化的胺基酸中包括了那些可以被紫外线、伽傌线引起的位置,即第15,20及37胺基酸。我们正着手研究可能的CHKs的上游分子及p53在CHKs磷酸化后功能之变化。此外,不同的环境因子与p53联系的方式可能各异,有些可能透过磷酸化以外的方式进行。我们希望能先定出p53序列中与环境因子互动有关的区域(domain),再由此找出与调节p53稳定性有关的机制及分子。本文由培训无忧网新东方教育课程顾问整理发布,更多托福课程信息欢迎关注培训无忧网托福培训频道或添加老师微信:15033336050...